Долгожданная драматическая роль в фильме "Неприкаянные" (Misfits, 1961), где актриса играла вместе с известным актером Кларком Гейблом и Монтгомери Клифтом, стала для Мэрилин Монро последней. Ей удалось отойти от амплуа беспечной блондинки, и сыграть женщину в разводе, лишенную всяческих иллюзий, которая с друзьями-ковбоями путешествует в поисках заработка.

В 1962 году кинокомпания 20th Century Fox пригласила ее в картину "Что то должно случиться" (Something's Got to Give). Монро часто не являлась на съемки, за что и была уволена продюсерами картины в июне того же года. Карьера актрисы оказалась под угрозой, кинокомпании не хотели давать ей новые роли, опасаясь возможных финансовых убытков из-за ее непредсказуемого поведения.

19 мая 1962 года Мэрилин Монро выступила в Madison Square Garden в Нью Йорке на празднике в честь 45-летия президента Джона Кеннеди. Она спела для него Happy Birthday.

В 1962 году Монро участвовала в съемках фильма "Что-то должно случиться" (Something's Got to Give), но съемки были прерваны, и картина не была завершена.